2005年，ABI公司帶著合作開發微RNA表達譜分析技術的意向，叩響了劍橋大學Azim Surani實驗室的大門。Azim Surani是基因印記這一重要生物學現象的發現者，他的實驗室匯聚了來自世界各地的發育生物學領域的青年科研人員。然而在當時的技術條件下，這是一個公認的高風險課題，實驗室的研究生們都畏縮不前。

這時，一個剛入實驗室一年的年輕人欣然而急切地接了這個“燙手山芋”。“新技術的研發對推動發育生物學研究太重要了”，想到自己研究的生殖細胞發育問題就經常因為獲取細胞數量太少而無法進行關鍵實驗，以至于整個領域的研究進展都十分緩慢，在北大完成博士研究、來到Azim Surani團隊做博士后研究的湯富酬幾乎迫不及待地接受了這項挑戰。更令人驚喜的是，經過一年多的緊張工作，在Surani和勞開勤博士的指導下，湯富酬開發了世界上第一個單細胞微RNA（microRNA）組學檢測技術，實現了只用一個單細胞就可以精準檢測200多種不同微RNA的表達譜。

2025年5月19日，湯富酬和Azim Surani在北京大學學術交流

誰也沒想到，這個頗有些出人意料的決定，也悄然為世界開啟了研究單細胞轉錄組測序技術的大門。2009年湯富酬在Surani和勞開勤的指導下發展了世界上第一個單細胞轉錄組高通量測序技術，這項技術開創性地揭示了單個細胞的基因表達譜，在多種疾病的分子機制認知和臨床治療上具有革命意義，逐漸成為生命科學研究的焦點。

開啟單細胞轉錄組測序時代

人體約有40萬億個細胞，可分為生殖系和非生殖系兩類，其中生殖系細胞（如受精卵、精子、卵細胞等）承擔著跨代傳遞遺傳信息的使命，是人類跨越100萬年仍能穩定遺傳的關鍵。“既然如此，生殖系細胞是如何發育的？當發育出現問題時又會產生什么后果？”湯富酬的實驗室對此研究方向非常感興趣。

然而研究生殖系細胞面臨兩大困難：材料極其稀有，全世界每年捐贈的受精卵總量都不足以完成一次轉錄組測序；細胞異質性非常大，同一個人的生殖細胞在遺傳上也各不相同。普通轉錄組測序技術所需細胞量極大，且測序樣本是細胞混合物，只能評估基因在細胞群中的平均表達水平，對異質性細胞群體的分辨率很低。為此，湯富酬決心自研單細胞測序技術，那時連他本人也沒有意識到這項創新技術的能量遠不止于此。

單細胞測序是在單個細胞水平上進行高通量測序分析的技術，能夠將不同類型的細胞精準分選分離開，并精準檢測其基因表達模式，湯富酬形象地將其比喻為“一種普適的細胞分選機器”。在此之前，生物醫學兩大實驗體系長期受限于兩個根本局限性問題：一是模式動物與人類之間存在物種差異，二是體外細胞系與體內真實細胞的在體與離體差異，很多在小鼠模型或人類體外培養細胞系上得到的研究成果，是小鼠細胞或人類體外培養細胞所特有的，對人體內的相應生物學問題并無直接幫助。

單細胞測序技術的誕生，從根本上解決了這兩大難題。更重要的是，對既沒有動物模型、也沒有細胞系模型的人類疾病，它能夠利用微量組織樣品，直接對疾病的相關細胞進行組學水平的研究分析。湯富酬不無驕傲地評價：“過去10年間，利用單細胞組學測序技術對各種人類疾病的直接研究出現了爆發式增長，極大拓展了我們對疾病分子機制的理解，甚至可以說是掀起了一場生物醫學研究的革命。”

湯富酬的科研探索遠未止步于此。2009年美國科學家Anjana Rao發現DNA去甲基化酶，揭示可逆DNA甲基化的重要性。在生殖系發育中，DNA甲基化是最重要的表觀遺傳學調控機制之一，但是其檢測技術十分匱乏；常規DNA甲基化組測序技術往往需要上百萬個細胞才能完成。為了解析生殖系發育表觀遺傳學調控機制，他帶領實驗室的博士生郭紅山和朱平于2013年建立了世界上第一個單細胞DNA甲基化組測序技術，再次實現了“從0到1”的跨越，開啟了單細胞表觀基因組研究先河。

2013年，湯富酬實驗室建立了國際上第一個單細胞DNA甲基化組測序技術

在這一關鍵技術的基礎上，2014年以來，湯富酬與喬杰緊密合作，將小鼠模型研究拓展到對人類胚胎的直接研究，首次在國際上系統揭示了人類生殖系發育的重要表觀遺傳調控規律。他們發現，早期胚胎DNA甲基化重編程先經歷基因組全局去甲基化，激活調控元件以促進胚外譜系發育；著床后則大規模從頭加甲基化，以抑制胚內危險重復元件轉座風險、維持基因組穩定性。即使是植入前胚胎的DNA甲基化重編程，其實也是基因組大規模去甲基化和重要基因組區域從頭加甲基化之間精準動態平衡的結果，而不是簡單的“一擦了之”。早期胚胎既需要把成熟生殖細胞特異性的DNA甲基化記憶擦除，也需要在危險的重復元件上及時補充新的DNA甲基化，防止其過度激活。

進一步研究發現，人類生殖細胞在生殖腺中的發育是體細胞與生殖細胞“雙向奔赴”的故事：體細胞通過BMP2/AMH-BMPR1B信號通路促進生殖細胞分化，而生殖細胞則通過DLL3-NOTCH2信號通路促進體細胞的發育。換言之，體細胞告訴生殖細胞如何分化，而生殖細胞則告訴體細胞如何成熟，二者協同互作成就了彼此，實現了生殖腺的穩健發育。湯富酬也成為開創并推動單細胞表觀基因組學和人類生殖系發育生物學兩大前沿領域蓬勃發展的最重要引領者之一。

2015年，湯富酬、喬杰合作團隊的人類生殖系發育表觀基因組論文以封面形式發表在Cell雜志

為了解密人類基因組中的重復序列，他又投入6年多時間集中攻關，自2020年以來發展出一系列單細胞組學單分子測序技術。近年來，實驗室又利用轉錄因子下游靶基因的染色質可及性特征精準判讀該轉錄因子的轉錄激活模式，揭示了多個關鍵轉錄因子波浪式協同激活下游靶基因的生物學特征……

未來，湯富酬希望能夠降低單細胞測序技術成本、縮短單細胞測序周期，為急重癥病人爭取更低的檢測價格、更快更精準的檢測結果。科研路上永遠有更高峰等待攀登，但不斷完善已有的研究成果，讓其更好地服務大眾、造福社會，這份追求同樣吸引著湯富酬持續追問求索。

為友與為師——必不可少的“催化劑”

2009年，在劍橋開會的謝曉亮通過勞開勤找到了正在尋找工作的湯富酬，邀請他重回北大。面對自己一直崇拜的謝老師，湯富酬激動之余也有些猶豫，畢竟當時國內的啟動經費和硬件設施與國外相比還有很大差距，但謝曉亮對開發新技術的格外重視和整個中心敢于挑戰、相互激勵的科研氛圍最終打動了湯富酬。2010年，湯富酬放棄新加坡的教職機會，回到母校北大，成為謝曉亮領銜創立的北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）首位加入的PI（Principal Investigator，首席研究員）。“回過頭來看真的非常幸運在15年前我作出了加盟BIOPIC的這一正確選擇。”湯富酬感慨道。

相較于很多實驗室“擇一事”的觀念，BIOPIC更加重視“合作”的力量。謝曉亮認為，合作既能夠使科研工作者自身知識更加全面，也能夠讓普適性技術應用于更多領域，從而更好推動我國生命科學的發展。在BIOPIC整體氛圍引導下，“合作”已經成了湯富酬科研路上不可忽視的特點之一。他的許多令人振奮的發現和成就也都是和不同生物學領域科學家思維碰撞的結果，而他謙虛地把自己在合作中的角色比喻成“催化劑”，將主要功勞歸于科研伙伴。正是由于他這樣一位單細胞基因組學開拓者與多方的通力合作，該領域才得以迅速發展，發揚光大。

與謝曉亮合作的經歷讓湯富酬記憶猶新。謝曉亮非常注重學術平等，將學術研究放在第一位。在中心的內部會議中，他堅持讓老師們稱呼自己為“Sunney”而非“謝主任”。最初湯富酬并不明白“Sunney”和“謝主任”有什么區別，后來才明白這一稱呼能讓大家成為平等的科研人，從而能讓更多學術批評意見無所顧忌地涌現。“每次凌晨一兩點鐘的時候，謝老師還會指導我們對著電腦屏幕逐字逐句修改文章，關鍵的字句要反復推敲好多次。”謝曉亮嚴謹細致的科研態度對湯富酬產生了很大的影響。“謝老師讓我知道，好的想法都是精心琢磨出來的，好的文章都是精心打磨出來的。”2013年底，他們與北大第三醫院喬杰實驗室合作的人類卵細胞單細胞基因組高通量測序的文章發表在Cell上，揭示了單細胞基因組研究在臨床應用方面的廣闊前景，轟動一時。

這份“合作”的價值，在科研困境中也愈發凸顯。實驗室缺乏生物信息學分析能力時，恰逢李瑞強加盟中心，雙方的合作及時補上了這一關鍵短板。湯富酬實驗室還與北醫三院付衛實驗室合作，研究大腸癌的發生機制。他們發現健康的人類個體，身體中已有1%—10%的細胞發生了永久的遺傳變異。更重要的是，大腸癌的發生不僅局限于大腸上皮細胞的癌變，周圍微環境細胞（如成纖維細胞、血管內皮細胞、免疫細胞等）也會發生不可逆的遺傳變異，且可能主動促進上皮細胞癌變……

在當今生命科學爆發式發展的時代，只有強強聯手才能取得真正重大的科學突破。

在科研合作上，湯富酬選擇了以生殖系細胞發育研究為主，同時也做其他方面的細胞生物學研究，讓人類細胞圖譜方面的研究能更快地在中國落地生根、遍地開花。“盡管跨領域合作常常有破除知識壁壘的巨大困難，但只要咬牙堅持下去，你就會發現你的知識視野可能比別人寬好幾個維度。”在合作中，湯富酬亦在不斷成長、不斷突破。

2020年，湯富酬、付衛合作團隊采用單細胞多組學揭示結直腸癌腫瘤微環境細胞的遺傳變異，論文以封面形式發表在Cancer Cell雜志

湯富酬也把自己視為學生成長的“催化劑”。實驗室成立15年以來，已有15位博士畢業生和博士后成為獨立PI，其中6人在博士畢業后直接破格成為獨立PI。他們中11人次獲得“杰青”“優青”“海外優青”“青年長江”“青年拔尖人才”等國家人才項目的資助。

“可見當年他們在實驗室做出的優異成績，主要功勞都是他們自己的，我只是起了催化劑的作用，更多的是我借了他們的光。”

提到學生的成就，湯富酬的欣喜溢于言表——“高興到即使生病打點滴都能哼著小曲去醫院”。

2016年7月，第一屆畢業生畢業（前排左起：郭紅山、楊璐、黨玉姣、李顯龍）

作為BIOPIC最早的一批博士生之一，郭紅山現已成為浙江大學良渚實驗室“百人計劃”研究員、博士生導師。提起第一次見到湯富酬的場景，他依舊歷歷在目：“湯老師親切地接待了我，并向我激動地描述了如何在一個細胞中檢測到上萬個基因的表達，我也瞬間被湯老師的專業與科研激情感染了。”畢業后，湯富酬贈予的兩本書至今都被郭紅山擺在辦公桌上，書的第一頁贈言：“重視技術、學會合作、追求卓越、超越自我”，湯富酬正是用這樣的精神理念幫助一代代學生突破桎梏、實現自我。

談及青年學者，湯富酬希望他們能在最富有創造力、精力最充沛的階段獨挑大梁、獨當一面，同時具備敢于挑戰的勇氣和強大的心理素質。

“希望年輕的科研人能勇敢嘗試一些更具挑戰性、更有意義的課題，坦然面對可能存在的失敗，擺脫自己習以為常的路徑依賴。最優秀的科學家往往是不斷經歷失敗卻始終堅持的人。”結合自己20余年的科研經歷，湯富酬對年輕科研人員提出最真誠的建議。

無論是作為科研合作者還是研究生導師，湯富酬都像“催化劑”，在科研課題的新發現、新研究上發揮著巨大的作用——然而他又不像催化劑，因為每一次“化學反應”里，他總在不斷超越過去、成就更新的自己。

學術詩人——體悟生物與人生之美

與大家習以為常的研究者不同，湯富酬除了一絲不茍、嚴謹務實之外，還有詩意浪漫的一面。面對自己深耕半生的科研領域，他有著獨特的美學追求和科學感悟。

研究單細胞測序技術有何意義？從專業角度，這個問題并不難回答——它幫助人們突破組織層面的限制，在細胞水平上深入理解疾病的患病機制，推動復雜疾病臨床治療和藥物研發……作為一場生物醫學研究革命的開端，單細胞測序技術在眾多方面的開創性意義不言而喻，然而湯富酬對此另有一種詩意化的解讀。詩人威廉·布萊克（William Blake）有一首著名詩歌——“從一粒細沙中認出整個世界/由一朵野花里看到美麗天堂/在指掌間把握宇宙的無限/于剎那間體悟人生的永恒”，湯富酬卻在讀到這首詩時想到了他心中的單細胞測序技術：

從一顆小如微塵的細胞中發現生命的精髓，

由一個宛如迷宮的基因組中認出生命的藍圖。

在米粒大小的樣品中把握生命的節奏，

于四季的更替中體悟生命的永恒。

在湯富酬的理解中，單細胞測序已經超越了冰冷的生物學技術概念，而成為了破解生命謎題的鑰匙，復雜的基因組是他與世界上1000萬種生命同頻共振的脈搏密碼，湯富酬希望依靠這個“望遠鏡”，窺探到地球38億年的生命歷史和未來的生命永恒。

湯富酬于1994年考入北京大學生命科學學院，隨后在尚克剛老師實驗室攻讀研究生，在尚克剛的影響下，他拓展了探究前沿生物學問題的研究視野。在湯富酬的記憶中，尚克剛非常手巧，能夠把在各種pH值下對應顏色的溶液封裝在玻璃管里，做出一整套精美的pH值指示標準管。也許早在那時，“追求美的生物學研究”的種子便悄然在湯富酬心中落地生根。

從青年時期踏入生物學研究大門近30年，湯富酬也有自己的美學體悟。無論是以興趣為導向的生物學還是以臨床需求為導向的生物學，都是他心中“研究美的生物學”。生物學可以是研究美麗分子、細胞、生物個體、群體、生態系統、進化層面的生物學，也可以是治愈疾病、讓病人恢復美麗、恢復美好生活的生物學。生命之美不僅存在于微生物、動植物的生命結構之中，也存在于分子積木、神經火花、信息流動、物競天擇之中。

“對一個研究生命科學的科研工作者來說，你做出的科學發現應該是發現了更多的生物美學、生命美學，或者讓人與自然的相處更和諧，讓人類的生活更美好。即使你的課題沒有取得成功，你勇于探索、樂于合作、敢于冒險、甘于寂寞、勤奮努力、知其不可為而為之的精神本身就是一種生命之美、人性之美。”湯富酬在治學感言中如是寫道。

在科研路上，湯富酬為科學、為生命、為理想而孜孜以求、躬耕不輟的精神美學，與流淌于他心中筆下的生物美學、生命美學一樣，令人動容感佩。

回望漫漫科研路，有諸多欣喜，亦有諸多遺憾。為什么選擇做科研？湯富酬以凝聚近20年的研究生涯交出答卷：“問余緣何做科研，默而不答思苦甘。青蔥歲月雖耗去，別有洞天在此間。”從在Azim Surani實驗室里接受微RNA表達譜分析技術的課題，到加盟BIOPIC，每一次的堅定選擇，都指引著湯富酬找到了科研旅途上的“別有洞天”。而這篇以生物學為名的美麗詩歌，依舊未完待續。
信息來源： 北京大學融媒體中心、生物醫學前沿創新中心、科學研究部